生物细胞可以释放具有膜结构的细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs），细胞外囊泡根据尺寸大小，大致可以分为两类：微泡（ectosomes，microvesicles，microparticles）直径为50nm~1μm，通过细胞膜向外出芽形成；外泌体（exosomes）直径为40nm~160nm,平均直径为100nm。早在1983年，Harding 和 Stahl在绵羊网织红细胞（Reticulocyte，Ret）中首次发现了外泌体(Harding and Stahl, 1983)，Johnstone于1987年将其命名为“exosome”(Johnstone et al., 1987)。

(Kalluri and LeBleu, 2020) 

通常，细胞膜（plasma membrane）内陷，将细胞膜蛋白和一些细胞外成分包裹在一起形成早期内体（early-sorting endosomes，ESEs）。这些早期内体与其他细胞内囊泡和细胞器发生物质交换或融合，形成晚期内体（late-sorting endosomes，LSEs），再进一步形成多泡体（multivesicular bodies，MVBs）。其中，晚期内体的膜结构内陷形成腔内囊泡（intraluminal vesicles，ILVs），而多泡体与细胞膜融合，释放出的腔内囊泡即为外泌体。

外泌体具有高度异质性（heterogeneity），不同细胞来源的外泌体的尺寸、内容物和功能各不相同。研究发现，多种细胞如网织红细胞、神经细胞、免疫细胞、干细胞、心血管细胞、和肿瘤细胞等均能分泌外泌体；外泌体中包含种类丰富的物质成分，如蛋白质、脂质、DNA和多种RNA等等；外泌体在血液、唾液、尿液、脑脊液和乳汁等体液中运输，可以作为细胞间物质和信号传递的通讯，参与到机体抗原呈递、免疫应答、细胞分化、肿瘤侵袭等方方面面(Kalluri and LeBleu, 2020)。

(Guay and Regazzi, 2017)

例如，外泌体可以参与代谢性或心血管疾病过程。细胞通过分泌携带miRNA或代谢物分子的外泌体，实现细胞间通讯，这些外泌体被受体细胞吸收，通过物质交换或释放内含物影响受体细胞的命运，因此外泌体在代谢性疾病和心血管疾病的发生发展过程中起着重要的作用。具体来讲，外泌体miRNA在胰腺β细胞之间的交换可以促进胰岛素敏感组织细胞间的交流，同时胰腺β细胞可以释放包含miRNA和代谢物分子的外泌体，靶标到其他代谢器官，如免疫或内皮细胞，有利于维持机体葡萄糖的平衡(Guay and Regazzi, 2017)。还比如，来源于人骨髓间充质干细胞（human mesenchymal stem cells，hMSCs）分泌的外泌体，其中含有miR-21-5p，可以靶标心脏细胞中的SERCA2a-ATPase 和L-type 钙离子通道，通过限制心肌细胞凋亡、促进线粒体功能和保护心脏收缩力来保护心血管(Mayourian et al., 2018)。

(Guay and Regazzi, 2017)

外泌体的特殊性使其在生物医学中具有强大的应用潜能。首先，外泌体在疾病诊断中具有应用潜能。不同细胞来源的外泌体包含不同的组分（蛋白，脂质，RNA，miRNA等），我们可以通过分析其特异性的成分，来帮助识别其细胞来源。因此，我们可以从各种体液中（尿液、唾液、血液、母乳、羊水、脑脊液及病理性腹水等）分离提取外泌体，分析其包含的组分，检测其是否携带原癌或抑癌相关的蛋白质、脂质、代谢分子、RNA或者miRNA等。从而，帮助我们进行分子诊断，特异并灵敏地检测相关疾病。目前，外泌体诊断已被应用在心血管疾病、中枢神经系统疾病、肿瘤，以及其他肝、肾、肺相关疾病中。例如，外泌体中的miR-21的升高已经被证明与胶质母细胞瘤和胰腺、结肠、大肠、肝脏、乳腺癌有关。同时，尿液中的外泌体miR-21的升高也被证明与膀胱癌和前列腺癌有关。因此，外泌体包含物的检测具有重大的医学诊断价值，有待进一步开发。第二，

外泌体在疾病治疗中具有应用潜能，可以作为载药平台（给药工具）。外泌体自身拥有诸多优势，首先外泌体具有囊泡结构，膜上和内部均可携带各种物质；外泌体可以在体液中循环，然后被特异性的受体细胞识别接收，具有高度的特异性；外泌体由机体各种细胞内源分泌，无毒性，也无免疫原性，具有高度安全性。

例如，从从树突状细胞（dendritic cells）、成纤维细胞（fibroblasts）和间质细胞（mesenchymal cells）中分离出来的治疗性外泌体可以靶标到目标细胞（target cells），对目标细胞产生特定的影响，如新抗原的呈现（neoantigen presentation）、

免疫调节（immunomodulation）和药物有效载荷输送（drug payload delivery）。外泌体与目标细胞相互作用的方式多种多样。外泌体可以通过受体介导的内吞（receptor-mediated endocytosis）、凝集素包裹的“凹坑”（clathrin-coated pits）、脂质筏（lipid rafts）、吞噬（phagocytosis）、“洞室”（caveolae）和大吞噬作用（macropinocytosis）促使完整外泌体进入目标细胞。另外，外泌体也能通过融合（fusion）释放内含物到目标细胞。或者，外泌体通过结合（direct binding）目标细胞上的受体，传递信号。目前已有广泛的外泌体作为荷载输送特定治疗物质（miRNA、siRNA、DNA、ASO、抗体等），靶向癌细胞、受伤的实质细胞和免疫细胞等。报道发现，用装载多柔比星（Doxorubicin）或其他化疗药物的外泌体对小鼠癌症具有高疗效和低毒性。 研究者用RVG（rabies virus glycoprotein）修饰的树突状细胞分泌治疗性外泌体，这类外泌体含有靶向BACE1或α-synuclein的siRNA。注射了这类外泌体的小鼠，大脑中BACE1或synuclein的含量减少，大脑病理状况得到改善。这些小鼠实验上的发现展示了外泌体巨大的医药应用价值，我们正加速发展外泌体作为疾病诊断或疾病治疗手段在人类身上的应用，为人类健康做出贡献。

(Kalluri and LeBleu, 2020)

Guay, C., and Regazzi, R. (2017). Exosomes as new players in metabolic organ cross-talk. Diabetes, Obesity and Metabolism 19, 137-146.

Harding, C., and Stahl, P. (1983). Transferrin recycling in reticulocytes: pH and iron are important determinants of ligand binding and processing. Biochemical and Biophysical Research Communications 113, 650-658.

Johnstone, R.M., Adam, M., Hammond, J.R., Orr, L., and Turbide, C. (1987). Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes). J Biol Chem 262, 9412-9420.

Kalluri, R., and LeBleu, V.S. (2020). The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science 367, eaau6977.

Mayourian, J., Ceholski, D.K., Gorski, P.A., Mathiyalagan, P., Murphy, J.F., Salazar, S.I., Stillitano, F., Hare, J.M., Sahoo, S., Hajjar, R.J., et al. (2018). Exosomal microRNA-21-5p Mediates Mesenchymal Stem Cell Paracrine Effects on Human Cardiac Tissue Contractility. Circ Res 122, 933-944.