间充质干细胞（MSCs）是一种来自于中胚层的多能干细胞，具有高度的自我更 新及多向分化潜能，并在适宜的条件下具有诱导分化为肌细胞、软骨细胞、成骨细胞、成脂细胞 等多种细胞的能力。

MSCs 不仅具有多向分化潜能，而且还具有免疫调节功能，可抑制多种免 疫细胞的性能，调节免疫应答。

近年来，研究发现，来源于 MSCs 的外泌体（MSCs-Exo）具有与 MSCs 相似的组织损伤修复和再生功能。外泌体（exosome）是多种细胞分泌的膜外小囊泡，直 径 30 ~ 200 nm，可以转运核酸、脂质和蛋白质，参与细胞间的信息交流。

与 MSCs 相比，外泌体用于临床疾病的治疗更加稳定，体内同种异体给药后免疫排斥反应的可能性较低，并可为各种 疾病提供替代疗法。MSCs-Exo 逐渐成为新的研究热点。

间充质干细胞外泌体的临床应用系列：

MSCs-Exo系列一 | 间充质干细胞外泌体在免疫调节中的作用

MSCs-Exo系列二 | 间充质干细胞外泌体在皮肤再生中的应用

MSCs-Exo系列三 | 间充质干细胞外泌体在神经损伤中的应用

MSCs-Exo系列四 | 间充质干细胞外泌体在肝损伤中的应用

MSCs-Exo系列五 | 间充质干细胞外泌体在肾损伤中的应用

MSCs-Exo系列六 | 间充质干细胞外泌体在脑卒中治疗中的应用

MSCs-Exo系列七 | 间充质干细胞外泌体在糖尿病治疗中的应用

本期：MSCs-Exo系列五 | 间充质干细胞外泌体在肾损伤中的应用

肾损伤一般指肾脏损伤。肾脏损伤约占所有泌尿生殖道损伤的65%左右。原因有钝性损伤（80%）、贯通伤（战争期间及高犯罪地区增加）以及医源性损伤（由于手术、体外震波碎石或肾活检），开放性肾损伤往往伴有腹内其他脏器损伤。并发症包括出血不止、尿外渗、脓肿形成和高血压。肾脏位置较深且有脂肪囊和周围组织结构的保护，受伤机会较少。肾脏损伤多由火器伤、刺伤以及局部直接或间接暴力所致。依创伤的程度分为挫伤、撕裂伤、碎裂伤和肾蒂伤4种类型。

据介绍，急性肾损伤是一种以急性肾功能减退为特征的症候群，它的原发病因有很多，是导致其它脏器功能衰竭的重要因素。在我国，每年有近400万人罹患这种疾病，而且这一人数还在逐年攀升。特别值得注意的是，危重症急性肾损伤的发生率和死亡率居高不下，国际多中心研究表明，它的死亡率高达60.3%。

1.外泌体修复肾损伤

肾损伤相关实验研究表明，外泌体中携带的miRNA 和蛋白能够减轻肾缺血再灌注损伤，减少细胞凋亡，促进细胞增殖，从而修复肾损伤。

2019年意大利都灵大学医学科学系等科研团队在 Int J Mol Sci. 上发表了题为Ischemia Reperfusion Injury: Mechanisms of Damage/Protection and Novel Strategies for Cardiac Recovery/Regeneration（缺血再灌注损伤：损伤/保护机制和心脏恢复/再生的新策略）的研究报告。

该研究指出，老龄化人口中的缺血性疾病构成了沉重的社会负担。此外，目前旨在预防或减少缺血性损伤的治疗方法与医疗保健系统的相关成本有关。

通过初次经皮冠状动脉介入治疗 (PPCI) 进行的早期再灌注无疑改善了患者的预后。然而，预防长期并发症的需求仍未得到满足。

为了应对这些障碍并改善患者的预后，已经提出了新的药物和介入方法，单独或组合，减少心肌耗氧量或通过侧支血管供应血流。

许多临床试验正在进行中，以验证它们对患者结果的疗效。已经评估了替代选择，包括基于干细胞的疗法，以改善心脏再生和防止疤痕形成。然而，由于缺乏长期植入，最近，人们非常关注它们的旁分泌介质，包括外泌体 (Exo) 和微泡 (MV)。

事实上，Exo 和 MV 目前都被认为是再生医学中最有前途的治疗策略之一。事实上，已经评估了从不同来源的干细胞释放的 MV 和 Exo 在缺血再灌注 (I/R) 环境中的愈合特性。

因此，该报告首先总结了心脏损伤的机制和 I/R 损伤后的保护机制，以追踪更合适的介入和/或基于分子的靶向治疗的路径。此外，它将提供有关新型非侵入性/侵入性介入策略以及基于外泌体的疗法作为改善患者长期并发症的挑战的见解。

2.预防药物所致的急性肾损伤

研究发现MSCs-Exo 可以通过调节ATG16L 增强细胞自噬，预防顺铂药物所致的急性肾损伤。

江苏大学医学院江苏省检验医学重点实验室等科研团队在 Am J Transl Res.上发表了题为HucMSC exosomes-delivered 14-3-3ζ enhanced autophagy via modulation of ATG16L in preventing cisplatin-induced acute kidney injury（HucMSC 外泌体通过调节 ATG16L 传递 14-3-3ζ 增强自噬以预防顺铂诱导的急性肾损伤）的研究报告。

该报告指出，顺铂的临床应用受到其肾毒性副作用的限制。人脐带间充质干细胞来源的外泌体（hucMSC-ex）在组织损伤修复中具有重要作用。

之前的工作发现，用人脐带间充质干细胞衍生的外泌体 (hucMSC-ex) 预处理通过在体外和体内激活自噬来减轻顺铂诱导的急性肾损伤 (AKI)。

在该研究中，研究人员进一步探讨了 hucMSC-ex 在自噬中预防顺铂诱导的肾毒性的机制。

研究发现 hucMSC-ex 中含有 14-3-3ζ，敲低和过表达 14-3-3ζ 分别降低和增强了自噬活性。此外，敲低 14-3-3ζ 减轻了 hucMSC-ex 的预防作用。相反，14-3-3ζ的过表达增强了这种效果。

进一步的结果证实，hucMSC-ex 增加了 ATG16L 的表达，并且 14-3-3ζ 与 ATG16L 相互作用，促进了 ATG16L 在自噬体前体的定位。

在这项研究中，研究人员揭示了 hucMSC-ex 传递的 14-3-3ζ 与 ATG16L 相互作用以激活自噬。研究结果表明，14-3-3ζ 是 MSC 外泌体激活自噬的新机制，并为预防顺铂诱导的肾毒性提供了新策略。

3.外泌体促进肾组织再生

另有研究人员分析了人胚胎和骨髓来源MSCs-Exo 中的蛋白质，结果表明，外泌体中含有与血管生成（VEGF、促血管新生蛋白因子）、炎症（TNF-α）和TGF-β 信号相关的营养蛋白分子，可以促进肾组织再生。

日本冈山大学的研究人员在 Stem Cells Int. 上发表了标题为Secretomes from Mesenchymal Stem Cells against Acute Kidney Injury: Possible Heterogeneity（间充质干细胞分泌组对抗急性肾损伤：可能的异质性）的研究报告。

该报告指出，肾脏在各种肾脏损伤后具有自我再生的能力。间充质干细胞 (MSCs) 已被证明可以改善肾损伤和疾病期间的组织损伤。MSCs 诱导的再生主要由可溶性因子和细胞外囊泡（包括外泌体和微泡）的旁分泌介导。

细胞外囊泡含有蛋白质、微小RNA和mRNA，它们被转移到受体细胞中以诱导几种修复信号通路。

在过去的几十年中，许多研究使用微阵列和蛋白质组学分析确定了来自 MSCs 的营养因子，这些因子可以减轻各种动物急性肾损伤模型中的肾损伤，包括肾缺血再灌注损伤和药物性肾损伤。

然而，这些研究揭示了来自 MSCs 的营养因子的异质性，这取决于细胞来源和不同的刺激，包括缺氧、炎症刺激和衰老。

在这篇报告文章中，作者总结了 MSCs 诱导的分泌组和再生机制，并强调了来自不同类型 MSC 和不同肾脏再生环境的营养因子可能存在的异质性。

总之，以上研究结果表明，外泌体对于肝和肾损伤的疗效是肯定的，外泌体中携带的miRNA 和蛋白是治疗肝损伤和肾损伤的关键性物质，因此，在今后的研究中还需深入研究其治疗作用机制，以便早日用于临床治疗。

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